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F.D.A. Approves Alzheimer’s Drug Despite Fierce Debate Over Whether It Works

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Die Food and Drug Administration hat am Montag das erste neue Medikament gegen die Alzheimer-Krankheit seit fast zwei Jahrzehnten genehmigt, eine umstrittene Entscheidung, die trotz des Widerstands des unabhängigen Beratungsausschusses der Agentur und einiger Alzheimer-Experten getroffen wurde, die sagten, es gebe nicht genügend Beweise dafür, dass das Medikament Patienten helfen kann .

Das Medikament Aducanumab, das unter dem Markennamen Aduhelm vertrieben wird, ist eine monatliche intravenöse Infusion, die den kognitiven Verfall bei Menschen mit leichten Gedächtnis- und Denkproblemen verlangsamen soll. Es ist die erste zugelassene Behandlung, die den Krankheitsprozess der Alzheimer-Krankheit angreift, anstatt nur Demenzsymptome zu behandeln.

Der Hersteller Biogen gab am Montagnachmittag bekannt, dass der Listenpreis 56.000 US-Dollar pro Jahr betragen würde. Darüber hinaus werden höchstwahrscheinlich Kosten in Höhe von Zehntausenden von Dollar für diagnostische Tests und Bildgebung des Gehirns anfallen.

In Anbetracht der Tatsache, dass klinische Studien mit dem Medikament unvollständige Beweise für den Nachweis der Wirksamkeit erbracht hatten, erteilte die FDA die Zulassung für das Medikament, forderte jedoch Biogen auf, eine neue klinische Studie durchzuführen.

Wenn die neue Studie, die als Phase-4-Studie bezeichnet wird, nicht zeigt, dass das Medikament wirksam ist, kann die FDA seine Zulassung widerrufen – muss es aber nicht.

Etwa sechs Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten und etwa 30 Millionen weltweit haben Alzheimer, eine Zahl, die sich bis 2050 voraussichtlich verdoppeln wird. Derzeit können fünf in den Vereinigten Staaten zugelassene Medikamente den kognitiven Rückgang in verschiedenen Alzheimer-Stadien um mehrere Monate verzögern.

Patientenvertretungsgruppen hatten sich energisch für die Zulassung eingesetzt, weil es so wenige Behandlungen für den schwächenden Zustand gibt. Einige andere Medikamente in klinischen Studien sind vielversprechender, aber sie sind wahrscheinlich noch drei oder vier Jahre von einer möglichen Zulassung entfernt.

Der FDA-Beratungsausschuss sagte zusammen mit einem unabhängigen Think Tank und mehreren prominenten Experten – darunter einige Alzheimer-Ärzte, die an den klinischen Studien zu Aducanumab mitgearbeitet haben –, dass die Beweise erhebliche Zweifel an der Wirksamkeit des Medikaments aufkommen lassen. Sie sagten auch, dass selbst wenn es den kognitiven Verfall bei einigen Patienten verlangsamen könnte, der durch die Beweise suggerierte Nutzen so gering wäre, dass er das Risiko von Schwellungen oder Blutungen im Gehirn, das das Medikament in den Studien verursachte, nicht überwiegt.

„Die in der Einreichung des Antragstellers enthaltenen Daten waren sehr komplex und hinterließen Restunsicherheiten hinsichtlich des klinischen Nutzens“, schrieb die Direktorin des Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung der FDA, Dr. Patrizia Cavazzoni, auf der Website der Agentur.

Sie sagte jedoch, die Agentur habe beschlossen, das Medikament im Rahmen eines Programms namens beschleunigte Zulassung zuzulassen, das darauf abzielt, „Patienten mit schweren Krankheiten einen früheren Zugang zu potenziell wertvollen Therapien zu ermöglichen, wenn ein ungedeckter Bedarf besteht und eine Erwartung besteht“. des klinischen Nutzens trotz einiger Restunsicherheiten bezüglich dieses Nutzens.“

Michel Vounatsos, CEO von Biogen, begrüßte die Zulassung und sagte in einer Erklärung: “Wir sind entschlossen, unsere zukünftigen Erkenntnisse über Aduhelm mit der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu teilen, während wir mehr Daten aus der realen Anwendung dieser Behandlung sammeln.”

Der Aktienkurs von Biogen stieg am Montag um 38 Prozent und erhöhte den Marktwert des Unternehmens um 16 Milliarden US-Dollar. Auch andere Unternehmen, die an Alzheimer-Medikamenten arbeiten, verzeichneten einen Anstieg ihrer Aktien.

Da Alzheimer in erster Linie ältere Menschen betrifft, werden die meisten Kosten voraussichtlich auf das Teil-B-Programm von Medicare entfallen. Medicare hat noch nicht gesagt, wie es das Medikament und die damit verbundenen Kosten decken würde.

Obwohl die klinischen Studien an bestimmten Patientenpopulationen durchgeführt wurden – Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen oder Alzheimer im Frühstadium, deren Gehirne überdurchschnittlich hohe Amyloidspiegel enthielten – enthält das FDA-Etikett für das Medikament keine solchen Einschränkungen. Auf dem Etikett steht einfach, dass das Medikament “zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit” ist.

Im Jahr 2012 widerrief die FDA die Zulassung des Medikaments Avastin zur Behandlung von Brustkrebs, nachdem zusätzliche Studien keinen ausreichenden Nutzen gezeigt hatten. Aber einige andere Krebsmedikamente haben ihre Zulassung behalten, obwohl zusätzliche Studien nicht bestätigten, dass die Medikamente von Nutzen waren. Die Agentur wurde in der Vergangenheit auch dafür kritisiert, dass sie die Nachuntersuchungen nicht sicherstellte.

Alzheimer-Studien sind bereits heute eine Herausforderung, weil es oft schwierig ist, genügend Teilnehmer zu rekrutieren. Da die Erkrankung sehr langsam fortschreiten kann, müssen Studien groß sein und viele Monate andauern, um festzustellen, ob ein Medikament den kognitiven Verfall verlangsamt.

Mehrere Experten äußerten sich skeptisch, dass Biogen viele Teilnehmer in den USA für eine Post-Market-Studie gewinnen könnte, da Patienten, die ein Medikament von ihren Ärzten bekommen können, die Chance auf ein Placebo in einer klinischen Studie oft nicht eingehen.

„Sobald das Produkt zugelassen ist, ist die Katze aus dem Sack, das Pferd aus dem Stall“, sagte Dr. G. Caleb Alexander, Mitglied des FDA-Beratungsausschusses, Internist, Epidemiologe und Experte für Arzneimittelsicherheit und Wirksamkeit an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health. „Es gibt keine Möglichkeit, die Möglichkeit zurückzugewinnen, zu verstehen, ob das Produkt nach der Zulassung wirklich funktioniert.“

Unternehmen können Post-Market-Studien mit Teilnehmern aus anderen Ländern durchführen, können jedoch bei der Rekrutierung von Teilnehmern vor ähnlichen Herausforderungen stehen, wenn diese Länder das Medikament vor Abschluss der Studien genehmigen. das Medikament wurde noch nicht außerhalb der Vereinigten Staaten zugelassen, aber Biogen hat in der Europäischen Union, Japan, Brasilien und anderswo eine behördliche Überprüfung beantragt.

Aduhelm ist ein monoklonaler Antikörper, der auf ein Protein, Amyloid, abzielt, das sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten in Plaques verklumpt und als Biomarker der Krankheit gilt. Kritiker und Befürworter der Zulassung sind sich einig: Das Medikament senkt den Amyloidspiegel erheblich. Die FDA sagte, dass die Wirkung des Medikaments auf einen Biomarker es für das beschleunigte Zulassungsprogramm qualifiziert.

Dennoch ist die Reduzierung von Amyloid nicht dasselbe wie die Verlangsamung der Symptome einer Demenz. In mehr als zwei Jahrzehnten klinischer Studien konnten viele amyloidsenkende Medikamente die Symptome nicht ansprechen, eine Vorgeschichte, die es einigen Experten zufolge besonders wichtig machte, dass die Daten von Aducanumab überzeugend sind.

„Obwohl die Aduhelm-Daten in Bezug auf den klinischen Nutzen kompliziert sind, hat die FDA festgestellt, dass es substanzielle Beweise dafür gibt, dass Aduhelm die Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn reduziert und dass die Reduzierung dieser Plaques mit einiger Wahrscheinlichkeit einen wichtigen Nutzen für die Patienten vorhersagt“, sagte Dr Cavazzoni von der FDA schrieb auf der Website der Behörde.

Biogen-Beamte sagten, dass das Medikament die lang erwartete Unterstützung für eine Theorie lieferte, dass ein Angriff auf Amyloid helfen kann, wenn er früh genug durchgeführt wird. Befürworter der Zulassung sagten auch, dass es möglich ist, dass die frühzeitige Beseitigung von Amyloid dazu beitragen könnte, die Krankheit im Laufe der Zeit einzudämmen und einen zusätzlichen Nutzen über den leicht verzögerten frühen Rückgang hinaus zu bieten. Alzheimer-Experten weisen jedoch darauf hin, dass die Vermutung völlig ungeprüft ist.

Der Kern der Kontroverse um das Medikament umfasste zwei Phase-3-Studien mit sich widersprechenden Ergebnissen: Eine deutete darauf hin, dass das Medikament den kognitiven Verfall leicht verlangsamte, während die andere Studie keinen Nutzen zeigte. Die Studien wurden von einem Datenüberwachungsausschuss vorzeitig abgebrochen, der feststellte, dass das Medikament keinen Nutzen zu zeigen schien. Folglich konnten über ein Drittel der 3.285 Teilnehmer an diesen Studien diese nie abschließen.

Biogen sagte später, dass es zusätzliche Daten analysiert hatte und kam zu dem Schluss, dass in einer der Studien eine hohe Dosis den kognitiven Rückgang um 22 Prozent oder etwa vier Monate über 18 Monate verzögern könnte. In der primären Messung der Studie schien die hohe Dosis den Rückgang um 0,39 auf einer 18-Punkte-Skala zu verlangsamen, die Gedächtnis, Problemlösungsfähigkeiten und Funktion bewertet. Eine niedrigere Dosis in dieser Studie und hohe und niedrige Dosen in der anderen zeigten keinen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber einem Placebo.

“Es gibt so wenig Beweise für die Wirksamkeit”, sagte Dr. Lon Schneider, Direktor des California Alzheimer’s Disease Center an der University of Southern California, der an der Durchführung einer der Aducanumab-Studien beteiligt war. Er fügte hinzu: “Ich weiß nicht, was die FDA hier interessiert hat.”

Zum Zeitpunkt der Sitzung des Beratungsausschusses im November 2020 herrschte innerhalb der FDA selbst keine Einstimmigkeit. Ein klinischer Analytiker der FDA sagte, es gebe genügend Argumente für eine Zulassung, aber ein Statistiker der FDA schrieb, dass eine weitere Studie erforderlich sei, weil „es keine zwingenden, substanziellen Beweise für einen Behandlungseffekt oder eine Verlangsamung der Krankheit gibt“.

Dr. Stephen Selloway, der von Biogen Forschungs- und Beratungshonorare erhalten hat, aber nicht dafür bezahlt wurde, ein leitender Prüfarzt für die Aducanumab-Studie zu sein, sagte, dass er zwar die Bedenken hinsichtlich der Daten verstehe, aber „die Gesamtheit der Beweise für die Zulassung spricht und die FDA“ Die Zulassung wird die Tür zu einer neuen Ära der Behandlung der Alzheimer-Krankheit öffnen, auf der wir aufbauen können.“

Einige Wissenschaftler befürchten, dass die Zulassung von Aducanumab die Standards für zukünftige Medikamente senken könnte, sodass sie auf den Markt kommen könnten, bevor Experten auf diesem Gebiet überzeugt sind, dass die Vorteile die Sicherheitsrisiken überwiegen.

Zu den Risiken bei Aducanumab gehören Hirnschwellungen oder Blutungen, die bei etwa 40 Prozent der Teilnehmer der Phase-3-Studie auftreten, die die hohe Dosis erhalten. Die meisten waren entweder asymptomatisch oder hatten Kopfschmerzen, Schwindel oder Übelkeit. Aber solche Effekte veranlassten 6 Prozent der Hochdosisempfänger zum Absetzen. Kein Teilnehmer der Phase 3 starb an den Auswirkungen, jedoch ein Teilnehmer der Sicherheitsstudie.

Ähnliche Nebenwirkungen traten in Studien mit früheren amyloidsenkenden Medikamenten auf, aber Ärzte halten sie für beherrschbar, wenn ein Patient regelmäßig mit Gehirnscans untersucht wird. Dennoch sagten selbst Befürworter der Zulassung, dass die Durchführung einer solchen Sicherheitsüberwachung schwieriger sei, wenn sie nicht im Rahmen einer sorgfältig kontrollierten Studie durchgeführt würde.

“Es wird eine Herausforderung sein, wenn es außerhalb einer klinischen Studie auf breiterer Basis angewendet wird”, sagte Dr. Selloway, Direktor für Neurologie und das Programm für Gedächtnis und Alterung am Butler Hospital in Providence, RI .

Biogen erwartet, das Medikament schnell auf den Markt zu bringen, mit mehr als 600 Standorten im ganzen Land, die es verabreichen werden. Kliniken für Patienten mit kognitiven Problemen haben sich bemüht, sich vorzubereiten.

Dr. Jeffrey Burns, Direktor der Gedächtnisklinik der University of Kansas Health System und Prüfarzt für eine Studie, sagte, er erwarte, dass „das Telefon ohne Hörer klingelt“. Er schätzt, dass 25 bis 40 Prozent der rund 3.000 Patienten der Klinik in Frage kommen, aber es gibt nicht genügend Neurologen.

Mehrere Alzheimer-Ärzte, die die Argumente für die Zulassung von Aducanumab für zu schwach halten, sagten, sie würden sich nun ethisch verpflichtet fühlen, es zur Verfügung zu stellen. Sie glauben, dass viele Patienten, selbst wenn sie von den problematischen Beweisen erfahren, das Medikament ausprobieren würden, weil sie davon ausgehen würden, dass es einen zwingenden Grund für die FDA-Zulassung gibt.

„Ich hatte dieses Gespräch mit einem echten Patienten, der sehr daran interessiert war“, sagte Dr. David Knopman, ein klinischer Neurologe an der Mayo Clinic und leitender Prüfarzt für eine Studie, der einen Artikel mitverfasste, der besagte, dass die Beweise nicht ausreichten, um Nutzen zeigen. „Ich präsentierte die Daten der Patientin und ihrem Mann, und sie hörten kein Wort von meinen Bedenken. Alles, was sie hörten, war, dass es Vorteile geben könnte.“

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Robert Dunfee